Institut du Fer-à-Moulin
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Contexte scientifique
L'épilepsie chez l'enfant est souvent due à des perturbations dans le développement du cerveau entraînant la présence de cellules neuronales dites "hétérotopiques", c'est à dire positionnées de façon aberrante. Des anomalies de la migration neuronale, causées par des mutations dans les protéines associées au cytosquelette des cellules, sont fréquemment impliquées dans l'apparition de ces hétérotopies.
L'hétérotopie sous-corticale en bande (HSCB) fait partie du spectre des lissencéphalies et se manifeste entre autre par de l'épilepsie. La lissencéphalie de type 1 représente une forme sévère de ce type de malformation où l'on retrouve une surface cérébrale lisse et une cytoarchitecture anormale du neocortex, avec une épaisse bande sous-corticale de neurones hetérotopiques. Des mutations dans trois gènes, DCX, LIS1 et TUBA1A, ont été impliquées dans la lissencéphalie et l'HSCB. Chacune des protéines codées par ces gènes participe au fonctionnement du cytosquelette de microtubules (MT), qui joue un rôle important dans la migration et la différenciation neuronales. Des études complémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre le rôle de ces protéines au cours du développement cortical et la physiopathologie associée à leur mutation.
Pour déterminer comment des hétérotopies neuronales et des défauts de lamination du cortex conduisent à une épilepsie et à des déficits cognitifs, notre stratégie repose sur l'étude de souris mutantes pour les gènes impliqués dans les pathologies humaines. Cependant, l'inactivation génétique des gènes mentionnés ci-dessus n'a pas permis de produire d'hétérotopies isocorticales chez la souris. Pour Dcx et Lis1, seul un "knockdown" par RNAi in utero a permis d'observer une hétérotopie isocorticale. En revanche, des cellules hétérotopiques ont été identifiées dans l'hippocampe dans les lignées de souris porteuses d'une mutation chronique (Fig). Les souris mutantes Lis1 et Tuba1a présentent des cellules pyramidales hétérotopiques dans les régions CA1 et CA3 de l'hippocampe. Les souris inactivées pour Dcx montrent des cellules hétérotopiques dans la région CA3 mais, contrairement aux autres souris mutantes et aux patients humains, elles ne présentent aucune désorganisation isocorticale. Le phénotype d'hétérotopie hippocampique pourrait donc être la seule caractéristique commune de ces différents modèles murins. Les cellules hétérotopiques de l'hippocampe fournissent en outre un système simple pour étudier leur intégration dans les circuits neuronaux normaux et la perturbation ainsi produite. Par exemple, une excitabilité accrue été montrée dans la région CA1 des mutants Lis1 et dans la région CA3 des mutants Dcx, et chacun de ces mutants est affecté par des crises d'épilepsie.
Projets scientifiques
Nos hypothèses de travail sont que :
1) Le fonctionnement anormal du cytosquelette de microtubules est l'une des causes principales des anomalies de migration aboutissant à une position aberrante de certaines cellules neuronales du cortex. Notre projet est donc d'étudier les mécanismes responsables de l'altération de la migration dans les modèles mutés pour les protéines associées au cytosquelette (Fig.) et d'identifier de nouveaux gènes responsables d' hétérotopies corticales. Pour cela, nous utiliserons un modèle murin présentant des neurones hétérotopiques dans l'isocortex, mais pour lequel le gène muté n'est pas encore connu.
2) L'intégration anormale des cellules hétérotopiques dans les réseaux neuronaux pourrait constituer le défaut de base provoquant l'épilepsie et les déficits cognitifs. Nous rechercherons les conséquences fonctionnelles du positionnement aberrant de neurones corticaux.
Composition de l'équipe
- Fiona Francis, DR2 CNRS, HDR, responsable d'équipe
- Richard Belvindrah, MC UPMC
- Elodie Bruel-Jungerman, Post-doctorante Inserm
- Reham Khalaf, Doctorante UPMC
- Audrey Roumegous, IE CDD INSERM
- Françoise Phan Dinh Tuy, CR1 CNRS
Anciens membres de l'équipe
- Katia Boutourlinsky
- Xavier Jaglin
Publications récentes
- Bazelot M, Simonnet J, Dinocourt C, Bruel-Jungerman E, Miles R, Fricker D, Francis F. Cellular anatomy, physiology and epileptiform activity in the CA3 region of Dcx knockout mice: a neuronal lamination defect and its consequences.Eur J Neurosci. 2012 35 244-56.
- Bruel-Jungerman E, Lucassen PJ, Francis F. Cholinergic influences on cortical development and adult neurogenesis. Behav Brain Res. 2011 Jan 24.
- Fourniol FJ, Sindelar CV, Amigues B, Clare DK, Thomas G, Perderiset M, Francis F, Houdusse A, Moores CA. Template-free 13-protofilament microtubule-MAP assembly visualized at 8 A resolution. J Cell Biol. 2010 191:463-70.
- Tian G, Jaglin XH, Keays DA, Francis F, Chelly J, Cowan NJ. Disease-associated mutations in TUBA1A result in a spectrum of defects in the tubulin folding and heterodimer assembly pathway. Hum Mol Genet. 2010 19:3599-613.
- Jaglin XH, Poirier K, Saillour Y, Buhler E, Tian G, Bahi-Buisson N, Fallet-Bianco C, Phan-Dinh-Tuy F, Kong XP, Bomont P, Castelnau-Ptakhine L, Odent S, Loget P, Kossorotoff M, Snoeck I, Plessis G, Parent P, Beldjord C, Cardoso C, Represa A, Flint J, Keays DA, Cowan NJ, Chelly J. Mutations in the beta-tubulin gene TUBB2B result in asymmetrical polymicrogyria. Nat Genet. 2009 41:746-52.
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- Fallet-Bianco C, Loeuillet L, Poirier K, Loget P, Chapon F, Pasquier L, Saillour Y, Beldjord C, Chelly J, Francis F. Neuropathological phenotype of a distinct form of lissencephaly associated with mutations in TUBA1A. Brain. 2008 131:2304-20.
- Leger PL, Souville I, Boddaert N, Elie C, Pinard JM, Plouin P, Moutard ML, des Portes V, Van Esch H, Joriot S, Renard JL, Chelly J, Francis F, Beldjord C, Bahi-Buisson N. The location of DCX mutations predicts malformation severity in X-linked lissencephaly. Neurogenetics. 2008 9:277-85.
- Nosten-Bertrand M, Kappeler C, Dinocourt C, Denis C, Germain J, Phan Dinh Tuy F, Verstraeten S, Alvarez C, Métin C, Chelly J, Giros B, Miles R, Depaulis A, Francis F. Epilepsy in Dcx knockout mice associated with discrete lamination defects and enhanced excitability in the hippocampus.
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- Kappeler C, Dhenain M, Phan Dinh Tuy F, Saillour Y, Marty S, Fallet-Bianco C, Souville I, Souil E, Pinard JM, Meyer G, Encha-Razavi F, Volk A, Beldjord C, Chelly J, Francis F. Magnetic resonance imaging and histological studies of corpus callosal and hippocampal abnormalities linked to doublecortin deficiency. J Comp Neurol. 2007 500:239-54.
- Poirier K, Keays DA, Francis F, Saillour Y, Bahi N, Manouvrier S, Fallet-Bianco C, Pasquier L, Toutain A, Phan Dinh Tuy F, Bienvenu T, Joriot S, Odent S, Ville D, Desguerre I, Goldenberg A, Moutard ML, Fryns JP, van Esch H, Harvey RJ, Siebold C, Flint J, Beldjord C, Chelly J. Large spectrum of lissencephaly and pachygyria phenotypes resulting from de novo missense mutations in tubulin alpha 1A (TUBA1A). Hum Mutat. 2007 28:1055-64.
Sélection de publications 2003-2006
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Kappeler, C., Saillour, Y., Baudoin, J-P., Phan Dinh Tuy, F., Alvarez, C., Houbron, C., Gaspar, P., Hamard, G., Chelly, J., Métin, C., Francis, F. (2006) Branching and nucleokinesis defects in migrating interneurons derived from doublecortin knockout mice. Hum. Mol. Gen. 15:1387-1400.
Poirier K, Francis F, Hamel B, Moraine C, Fryns JP, Ropers HH, Chelly J, Bienvenu T. (2005) Mutations in exon 1 of MECP2B are not a common cause of X-linked mental retardation in males. Eur J Hum Genet. May;13(5):523-4.
Friocourt, G., Kappeler, C., Saillour, Y., Fauchereau, F., Bahi, N, Vinet, M-C., Chafey, P., Poirier, K., Billuart, P., Francis, F. (corresponding author), Chelly, J. (2005) Doublecortin interacts with the ubiquitin protease DFFRX, which associates with microtubules in neuronal processes. Mol Cell Neurosci. 28 (1) 153 - 164
Moores, C.A., Perderiset, M., Francis, F., Chelly, J., Houdusse, A., and Milligan, R.A. (2004) Mechanism of microtubule stabilization by doublecortin. Molecular Cell 14, 833-839
Friocourt, G., Koulakoff, A., Chafey, P., Boucher, D., Fauchereau, F., Chelly, J., and Francis, F (2003) The role of Doublecortin in the extremities of growing neuronal processes. Cerebral Cortex 13, 620-626. SPECIAL ISSUE.
Moores, C.A., Francis, F., Perderisset, M., Houdusse, A. (2003) A double-take on MAPs. News and Views, Nat Struct Biol. 10, 314-316. NEWS AND VIEWS.
Publié le vendredi 18 janvier 2013
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